la maladie du foie gras
La maladie du foie gras non-alcoolique (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: NAFLD) est l'une des formes les plus courantes de maladie chronique du foie dans le monde et son incidence augmente d'année en année. L’incidence de NAFLD est d’environ 20% à 33% dans la population générale, proportion qui peut augmenter jusqu’à 90% chez les patients obèses. Depuis plusieurs années, le déséquilibre de l'axe intestin-foie est de plus en plus reconnu comme un facteur majeur dans la NAFLD.
 

La maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD)


La  NAFLD est caractérisée par des lésions hépatiques similaires à celles provoquées par l'alcool, mais se produit chez les personnes qui ne consomment pas des quantités toxiques d’alcool. Elle comprend un spectre de maladies du foie allant du foie gras à la stéatose hépatique non alcoolique (NASH), la cirrhose et même le carcinome hépatocellulaire (Angulo, 2002)(Tiniakos et al., 2010)(Farrell and Larter, 2006). La NAFLD commence par une simple accumulation hépatique de triglycérides supérieure à 5% du poids du foie (stéatose hépatique), qui peut ensuite perturber le métabolisme hépatique sans apparition de signes cliniques. Une conséquence connue de ce phénomène est la perturbation de la signalisation de l’insuline (i.e. la résistance à l’insuline). Alors que la plupart des patients atteints de NAFLD sont asymptomatique ou non diagnostiqué, 20% développe une inflammation chronique hépatique (NASH) ce qui peut menée à la cirrhose, l’hypertension portale, le carcinome hepatocellulaire et une augmentation de la mortalité (Propst et al., 1995).
Histologiquement, NAFLD ne peut se distinguer de la maladie du foie liée à l’acool ; par conséquent le diagnostique se fait en l’absence d’une ingestion significative d’alccol c'est-à-dire 30g / jour pour les hommes et 20g / jour chez les femmes. NAFLD est diagnostiquée de façon prédominante entre 40 et 60 ans bien que l’épidémie d’obésité chez les enfants ait augmenté le taux de NAFLD en pédiatrie. La prévalence de NAFLD varie selon les ethnies affectant environ 45% des hispaniques, 33% des blancs et 24% des noirs (Angulo, 2007). NAFLD est largement asymptomatique mais dans certains cas la fatigue et les douleurs dans la région abdominale supérieure droite sont souvent une complainte des patients (Day, 2011).
Les facteurs de risque les plus importants sont l’obésité, le diabète de type II et le syndrome métabolique qui inclus les dyslipidémies et l’hypertension (Angulo, 2007). Cependant d’autres facteurs de risques existent tels que certaines maladies génétiques, l’absorbtion de certains médicaments ou certaines causes alimentaires ou environnementales (Kneeman et al., 2012).  Parmi les causes alimentaires, les graisses trans et le fructose ont été mis en cause.  Le type de graisse alimentaire et surtout les graisses trans contribue au développement de NASH  (Neuschwander-Tetri et al., 2012). Il existe une association forte entre le diabète de type II et NAFLD chez des individus qui consomment des boissons riches en fructose (Abdelmalek et al., 2010). Le fructose qui déplète l’ATP intracellulaire est transformé en lipides en absence d’insuline, ce qui augmente la quantité de dépôt graisseux intracellulaire et contribue au développement de NAFLD. La dépletion de l’ATP hépatique entraine un dysfonctionnement hépatique, la génération d’espèces réactives de l’oxygène, l’inflammation et un stress du réticulum endoplasmique ce qui provoque l’apopotose des hépatocytes (Abdelmalek et al., 2012).
Un des mécanismes menant à NAFLD semble lié à la résistance à l’insuline et aux stress oxydatif dans les hépatocytes. La résistance à l’insuline entraine une augmentation de l’insulinémie et une hyperactivation de la lipase, ce qui augmente la lipolyse dans les tissus adipeux et l'augmentation d’acides gras libres. Dans le foie, la résistance à l’insuline cause la néoglucogenèse et diminue la synthèse de glycogène ce qui augmente la production d’acide gras libre et inhibe la beta-oxydation. L’augmentation d’acides gras libres entraîne une surcharge mitochondriale d’espèces réactives de l’oxygène responsable de la peroxydation des lipides. Finalement l’activation des voies inflammatoires résulte en la nécrose, la fibrose et la cirrhose du foie.


L'axe intestin-foie


Depuis plusieurs années, le déséquilibre de l'axe intestin-foie est de plus en plus reconnu comme un facteur majeur dans les NAFLD.  De plus en plus d’études ont montrés que la dysbiose intestinale, l’augmentation de la perméabilité intestinale ou la surpopulation bactérienne de l’intestin grèle (SIBO : small intestinal bacterial overgrowth) sont d’autres facteurs importants dans le développement et la progression de NAFLD (Compare et al., 2012)(Miele et al., 2013).
Le  foie est en interaction étroite avec l'intestin où les nutriments et le microbiome contribuent au maintien du métabolisme et à la santé du foie. Les nutriments et autres signaux provenant de l’intestin sont délivrés au foie via la circulation portale. Le  lent écoulement du sang dans les sinusoïdes hépatiques permet des interactions entre les substances en provenance de l'intestin et différentes cellules : les hépatocytes, les autres cellules parenchymateuses du foie et des cellules immunitaires du foie (Racanelli and Rehermann, 2006). Le foie, le plus grand organe immunitaire, accueille tout le spectre du répertoire des cellules immunitaires et a une remarquable capacité à recruter et à activer les cellules immunitaires en réponse aux métabolites de l'intestin ou aux agents pathogènes. Les effets du microbiote intestinal dans les maladies du foie ont générés un grand intérêt ces dernières années. Une étude récente met le foie au centre de l'intéraction entre l'hôte et le microbiote commensal présent dans l'intestin (Balmer et al., 2014). Fait intéressant, l'acide biliaire produit par le foie peut également moduler le microbiome car certaines bactéries utilisent des acides biliaires (Ridlon et al., 2014).


La fonction de barrière intestinale


La fonction de barrière intestinale est la capacité intestinale de contrôler l'absorption à travers la muqueuse et de protéger contre les substances nocives présentes dans la lumière intestinale. La barrière intestinale est un système complexe qui a deux fonctions essentielles pour la survie de l'individu: l'absorption des nutriments et la défense de l'organisme contre la pénétration de macromolécule ou de microorganismes (Keita and Söderholm, 2012)(Scaldaferri et al., 2012). C’est à la foie une barrière physique, chimique, immunologique, et biologique. La barrière physique comprend la muqueuse constituées de cellules epitheliales intestinales reliées par des jonctions serrées. La barrière chimique comprend de l'acide gastrique, les enzymes digestives, et les acides biliaires. La barrière immunologique se réfère aux défenses immunitaires associées aux intestins et notamment à des lymphocytes et des immunoglobulines A (Ig A). La barrière biologique est composés de la flore intestinale normale, un facteur environnemental important pour l'absorption et le stockage de l'énergie.



NAFLD et la barrière intestinale physique 


Plusieurs recherches sur modèles animaux et des études humaines fournissent de plus en plus de preuves que la progression de NAFLD est liée à la détérioration de la fonction de la barrière physique de l'intestin. La perméabilité intestinale est la capacité de la muqueuse intestinale à laisser certains substance moléculaire passer à travers l'épithélium intestinal par simple diffusion et à en arrêter d’autres. L'augmentation de la perméabilité est une manifestation importante de l'altération physique de la fonction de barrière de  l'intestin. On observe chez Les patients atteints de NAFLD une augmentation significative de la perméabilité intestinale par rapport aux sujets sains. L’augmentation de la perméabilité semble être provoquée par une perturbation des jonctions serrées intercellulaires de la muqueuse (Miele et al., 2009). Une étude réalisée en Iran par Rahimi et al. (Rahimi et al., 2011) a montré que la morbidité de la maladie coeliaque chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique est significativement plus élevé que chez les personnes sans NAFLD. En condition normale, les jonctions serrées intactes de l'intestin peuvent à la fois empêcher les bactéries et les toxines de passer à travers la muqueuse  et aussi empêcher la modification de la  flore intestinale. Lorsque les jonctions serrées sont altérées, la perméabilité intestinale augmente ce qui permet l’entée du lipopolysaccharide, LPS, un composant de la membrane externe des bactéries Gram-négatives, d’entrer dans le système porte. L’augmentation des niveaux de LPS entrant dans le foie ont de multiples effets biologiques. Tout d'abord, le LPS induit le recrutement et l'activation des cellules inflammatoires et la production de cytokines pro-inflammatoires. Deuxièmement, le LPS module les fonctions hépatocytaires ce qui produit la cholestase (Navaneethan et al., 2011). Troisièmement, le LPS et les cytokines pro-inflammatoires induisent la production par les hépatocytes de protéines inflammatoires de la phase aiguë y compris le sérum amyloïde A, la protéine de liaison du LPS (LBP), le fibrinogène, la protéine C-réactive, l'IL-6, et  la céruloplasmine (Szabo, 2015). Il a été proposé que les hépatocytes normaux ont un rôle dans la "désintoxication" du sang porte y compris l'élimination du LPS (Shao et al., 2007)(Jirillo et al., 2002). La production altérée de LBP, de CD14 soluble et des anticorps anti-LPS qui agissent tous en se fixant au LPS circulant modifie la forme active du LPS ce qui résulte en une inflammation.


NAFLD et la barrière intestinale chimique 


Les acides biliaires sécrétés par le foie joue non seulement un rôle important dans l’émulsification des graisses et d'absorption des vitamines liposolubles (Hofmann, 1999), mais également dans le maintient de l'homéostasie et de la fonction de barrière intestinale (Begley et al., 2005).  Les acides biliaires sont des ligands physiologiques du récepteur nucléaire FXR (farnesoid X-activated receptor) exprimés en grande quantité dans les tissus qui participe au métabolisme de la bilirubine comme le foie, les intestins et les reins. FXR fonctionne comme hétérodimère avec le récepteur rétinoïque X. En présence des acides biliaires, l’hétérodimère se fixe à des sequences nucléaires spécifiques dans le promoteur de gènes cibles pour réguler leur transcription. FXRs régulent l’expression du gène codant  pour la 7 alpha-hydroxylase, l’enzyme limitante dans la synthèse des acides biliaires à partir du cholestérol. De plus FXRs jouent un rôle critique dans le métabolisme des carbohydrates et des lipides et la régulation de la sensibilité à l’insuline. FXRs modulent aussi la croissance et la régénération après une atteinte hépatique. Des études précliniques ont montré que l’activation de FXR protège contre la destruction hépatique induite par la cholestase et dans certains modèles animaux, l’activation de FXR protège contre la NAFLD, la NASH et améliore l’hyperlipidémie, la tolérance au glucose et la sensibilité à l’insuline. Certaines études suggèrent que des agonistes de FXR comme l’acide obéticholique (OCA) peuvent potentiellement être utilisés comme outil thérapeutiques chez les patients souffrant de NAFLD ou de cholestase hépatique.



NAFLD et la barrière intestinale biologique

Le microbiote intestinal est constitué de trillions de microorganismes (approximativement 1014 bactéries et archées) provenant de plus de 1000 espèces pour un poids total d’approximativement 1-2 kg (Kamada et al., 2013). La dysbiose du micobiote intestinal est un déséquilibre dans la communauté microbienne en terme qualitatif, quantitatif, d’activité métabolique ou de distribution topographique (Littman and Pamer, 2011). Le microbiote humain intestinal est principalement composé d’espèces bactéroïdetes et firmicutes. Les autres espèces (protéobactéries, actinobactéries, fusobactéries et cyanobactéries) sont présentes en quantités moindres. Ils fournissent entre 5 à 15% de l’energie quotidienne en fermentant les résidus alimentaires non digérés. Le microbiote intestinal est influençé par à la foie des facteurs exogènes (habitudes alimentaires, les sucres non digérés qui exercent un effet prébiotique, le mode de vie, les médicaments) et des facteurs endogènes (les intéractions avec des récepteurs situés sur la muqueuse, le pH intestinal, les acides biliaires et les réponses immunitaires).
Le profil du microbiote dans NAFLD  (Mouzaki et al., 2013) est beaucoup moins bien documenté que dans l’obésité. La plupart des études ont observé une augmentation des firmicutes par rapport aux bactéroïdetes (Wong et al., 2013). De même certains médicaments comme les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent influencer le profil bactérien vers une plus grande proportions de firmicutes. Cependant une espèce firmicutes, oscillibacter spp., serait sous représenté chez les patients NAFLD (Raman et al., 2013). La prévalence élevée de SIBO a été observé chez les sujets obèses, les adultes (Wigg et al., 2001) (Miele et al., 2009) et les enfants atteints de NAFLD et est associée à la sévérité de la stéatose hépatique et l’élévation sanguine du LPS (Giorgio et al., 2014).
L’idée que le déséquilibre de la flore intestinale est associé à NAFLD est aussi supporté par des données provenant d’expérimentation sur des souris. Les mécanismes proposés sont les suivants :

(1) L’activation des récepteurs toll-like présents sur différentes cellules présentes dans le foie comme les cellules de Kupffer, les cellules stellaires et les hépatocytes par des produits bactériens hepatotoxiques, les PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) et les DAMPs (damage-associated molecular patterns) qui atteignent le foie par la veine porte.
a. Le LPS, un composant de la paroi cellulaire des bactéries gram-négative et ligand de TLR4 est le PAMPs le plus étudié. Le passage du LPS à travers la barrière intestinale contribue au développement d’un état inflammatoire infraclinique, à la résistance à l'insuline associée au diabète de type 2 et à l'obésité en stimulant le système immunitaire inné et le déclenchement de la libération de cytokines pro-inflammatoires (Creely et al., 2007). Cette résistance à l'insuline est associée à la stéatose (Cani et al., 2007). TLR4 peut induire la fibrose hépatique en activant les cellules stellaires, la production d’espèces réactives de l’oxygène, de TNF alpha et l’inflammation systémique (Mehal, 2013).

(2) L'augmentation de la production d'éthanol endogène : Cope et al. ont démontré le rôle essentiel de la flore intestinale dans la production d'éthanol endogène et ont suggérés que le traitement de la prolifération bactérienne pourrait réduire les niveaux potentiellement nocifs d’éthanol produit dans l'intestin chez les personnes atteintes de NAFLD (Cope et al., 2000)(Nair et al., 2001).

(3) La  réduction de la biodisponibilité de la choline dans le corps humain: la déficience de choline peut conduire à l'incapacité à synthétiser la phosphatidylcholine (PC) nécessaire pour l'assemblage et la sécrétion de lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et l'accumulation subséquente de triglycérides dans le foie (Dumas et al., 2006).

(4) Le rôle des inflammasomes dans la progression de la maladie a été montré par une étude publiée dans Nature (Henao-Mejia et al., 2012):  dans ce modèle, la combinaison de certains facteurs comme la dysbiose associée à un défault génétique d’un composant des inflammasomes résultent en une accumulation anormale de produits bactériens comme les PAMPs dans la circulation portale, un événement suffisant pour permettre la progression du foie gras vers la stéatose hépatique.

Récemment, certaines études ont montré l’importance de la flore intestinale dans la régulation du métabolisme énergétique (Spencer et al., 2011)(Frazier et al., 2011). Lorsque l’équilibre de la flore intestinale est perturbé, le métabolisme énergétique est également modifié en conséquence. Et ceci par les mécanismes suivants :


(1) la capacité de décomposer les polysaccharides alimentaires indigestes, et ainsi d'accroître l'efficacité du métabolisme énergétique afin de fournir plus d'énergie pour l'hôte (Turnbaugh et al., 2006);


(2) la faculté du microbiome intestinale d’induire :
-  le stockage des triglycérides circulants dans les adipocytes en supprimant l’expression intestinale d’un inhibiteur de la lipoprotéine lipase : le FIAF (fasting-induced adipocyte factor (Bäckhed et al., 2004),
- et une activité accrue de l'enzyme AMP-activated protein kinase qui active les enzymes clés de l'oxydation mitochondriale des acides gras, notamment l'acétyl-CoA carboxylase et de la carnitine palmitoyl-transféraseI .



NAFLD et la barrière intestinale immunologique


Les récepteurs Toll-like (TLR), exprimés par l'épithélium intestinal sont liés à l'évolution de la stéatose hépatique non alcoolique. Des souris de type sauvage (WT) nourries avec une alimentation riche en graisses (HF), riche en fructose, ou une alimentation déficiente en méthionine / choline (MCD) développent une stéatose sévère ou une stéatohépatite.  En revanche, les souris mutantes pour TLR4 ont moins de stéatose ou stéatohépatite en suivant ces même régimes, bien que les niveaux de LPS soient équivalents à celles des souris WT(Miura et al., 2010).
Plusieurs études ont montré le rôle central des motifs moléculaires associés aux bactéries intestinales (PAMP) dans le développement  de la stéatose hépatique non alcoolique. Le LPS, la flagelline sont reconnus par TLR2, TLR4, et TLR5, respectivement, tandis que TLR3, TLR7, TLR8 et TLR9 sont identifiées comme des récepteurs qui répondent à des acides nucléiques bactériens. TLR2 forme généralement un hétérodimères avec TLR1 ou TLR6. Plus précisément, l'hétérodimère-TLR2-TLR1 reconnaît des lipopeptides triacylés provenant de bactéries Gram-négatives et des mycoplasmes, tandis que l'hétérodimère TLR2-TLR6 reconnaît des lipopeptides diacylés de bactéries Gram positives et de mycoplasmes. Lorsque les motifs PAMP se lient à leur TLRs correspondants, il se produit une activation les protéines kinases MAPK et du facteur de transcription NF-kB  ce qui va permettre l’expression des gènes pro-inflammatoires tels que les cytokines inflammatoires, les molécules d'adhésion et les cytokines chimiotactiques (Kawai and Akira, 2010).
Il est aujourd’hui accepté que la réponse inflammatoire systémique de bas niveau joue un rôle important dans la pathogenèse de NAFLD (Ferrante, 2007)(Erridge, 2011).
Les anticorps IgA sécrétés par l'intestin sont également un élément important dans la fonction de barrière immunologique de l'intestin.  Les IgA peuvent inhiber les agents pathogènes d'adhérer à la muqueuse intestinale (Alverdy and Aoys, 1992).  Des expériences ont confirmé que les IgA avait une affinité particulière pour les bactéries intestinales Gram négatif de type Bacillus. 60% à 80% de Bacillus Gram négatif sont revêtues d'IgA. Lorsque la muqueuse intestinale est altérée, la quantité de plasmocytes sécréteurs d'IgA et les bactéries gram-négatives revêtu d’IgA diminue (Pabst, 2012).



Conclusion


Les barrières physique, chimique, biologique, et immunologiques sont étroitement liés les unes aux autres ainsi qu' à la maladie du foie gras non alccolique (NAFLD). Par exemple, les cellules épithéliales intestinales sont une partie importante de la barrière physique. Lorsque la perméabilité de la barrière physique est augmentée, le LPS va se précipiter dans le système porte et induire la progression de la stéatose hépatique non alcoolique. Dans le même temps, les TLRs, des membres importants de l'immunité innée, sont également exprimée dans l'épithélium et la transduction du signal associée est aussi liée à la NAFLD. Les ligands des TLR sont les motifs PAMPs du microbiote. Le microbiote intestinal joue un rôle majeur dans l'élaboration de la réponse immunitaire et les bactéries commensales façonnent l'intégrité de la muqueuse intestinale. L’échange de la flore intestinale peut conduire à l'accumulation anormale de triglycérides dans le foie en inhibant la synthèse et la sécrétion de VLDL et LDL et finalement provoquer NAFLD. l'IgA, un élément essentiel de la barrière immunologique, fonctionne comme le protecteur de la muqueuse intestinale à travers le revêtement de bacilles à Gram négatif.  Étant donné que la fonction de la barrière intestinale joue un rôle important dans la pathogenèse de la stéatose hépatique non alcoolique, les interventions thérapeutiques qui pourraient protéger la fonction de la barrière intestinale et notamment le rôle des probiotiques et des prébiotiques ont été explorés  (Paolella et al., 2014).

Sources

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